Florence, 1476. Lorenzo’ de Medici leidt de stad, die wordt beheerst door rivaliteit tussen de bankiersfamilie Vieri en de familie van marktkooplui Auditore. De zeventienjarige Ezio Auditore stelt alles in het werk om een opstand tegen de Vieri’s te ontketenen. De sfeer wordt explosief wanneer Ezio met de beeldschone Cristina Calfucci in haar slaapkamer wordt aangetroffen. Vieri de’ Pazzi heeft namelijk een serieus oogje op deze adembenemende Christina. Ezio’s vader besluit dat zijn zoon tijdelijk moet verdwijnen en stuurt hem op een belangrijke missie: hij moet cruciale documenten bezorgen bij Lorenzo’ de Medici. Onderweg ontmoet Ezio invloedrijke wijzen als Leonardo da Vinci en Niccolò Machiavelli. Hij weet dat hun kennis voor hem van het grootste belang is om te overleven. Voor zijn bondgenoten ontwikkelt Ezio zich tot een kracht van hoop en verandering, voor zijn tegenstanders is hij een nachtmerrie. De waarheid zal in bloed geschreven worden.